Die Ursprünge der Mannheimer Abguss-Sammlung liegen nicht in der Kurpfalz, sondern in Düsseldorf, wo die Pfalz-Neuburger schon im frühen 18. Jahrhundert residierten und Herzog Johann Wilhelm mit dem Ankauf von Abgüssen aus ganz Europa begonnen. Mit seinem jüngeren Bruder Karl Philipp, der die Residenz nach Mannheim verlegte, kamen sie dann in die Kurpfalz. Erst aber mit der Einrichtung der Zeichenakademie durch Hofarchitekten Peter Anton von Verschaffelt wurden die Statuen auch öffentlich präsentiert.

Die bedeutende Sammlung diente damals der Ausbildung von jungen Künstlern, zog aber auch Intellektuelle und Prominenz aus ganz Europa an, unter ihnen Goethe, Schiller, Herder und Lessing. Mit der kurfürstlichen Residenz stand und fiel die Sammlung: als Karl Theodor von der Pfalz 1778 die bayerische Kurwürde antrat und nach München übersiedelte, nahm er auch die Abgüsse mit. Erst seit den 1970er Jahren gelang der Mannheimer Archäologen Wolfgang Schiering sukzessive wieder, neue Abgüsse zu erwerben, um die alte Sammlung zumindest teilweise neu erstehen zu lassen. Sie wird seit 1991 im Schloss präsentiert.

Aufgrund von Baumaßnahmen wurden die Statuen Ende 2013 vom Westflügel an ihren jetzigen Standort versetzt, wo sie einige Zeit ohne erläuternde Schilder aufgestellt standen. Im Rahmen eines Projektseminars entstand eine Neupräsentation der Ausstellung, daran beteiligt waren 20 Master-Studierende der Geschichtswissenschaften unter der Leitung von Hiram Kümper, Christian Mann und Astrid Reuter (Kunsthalle Karlsruhe). Im Frühjahrssemester 2016 wurde dafür zunächst die Geschichte des Mannheimer Antikensaals erforscht, Grundwissen zur antiken Skulptur erarbeitet und Einblicke in die Museumskunde gewonnen. Ab September wurde die konkrete Präsentation der Objekte in klassischen und digitalen Medien vorangetrieben. Die Eröffnung des neuen Mannheimer Antikensaals fand am 15. Februar 2017 statt.